TALZENNA 0,25 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 30

Cancer du sein

Talzenna est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif et présentant des mutations germinales BRCA1/2. Les patients doivent avoir été précédemment traités par une anthracycline et/ou un taxane au stade (néo)adjuvant, localement avancé ou métastatique, sauf s'ils n'étaient pas éligibles à ce type de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients atteints d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) doivent préalablement avoir reçu une hormonothérapie ou être considérés comme non-éligibles à une hormonothérapie.

Cancer de la prostate

Talzenna est indiqué en association avec l'enzalutamide pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) pour lesquels la chimiothérapie n'est pas cliniquement indiquée.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par talazoparib (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par talazoparib ne doit pas être débuté tant que le patient n'a pas récupéré d'une toxicité hématologique induite par une thérapie antérieure (≤ grade 1).

Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes et symptômes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombocytopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des modifications de dose (réduction ou interruption) sont recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une prise en charge symptomatique, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de croissance granulocytaires peut être instaurée en fonction des besoins.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la poly (adénosine diphosphate-ribose) polymérase (PARP), y compris le talazoparib. Dans l'ensemble, des cas de SMD/LAM ont été rapportés chez < 1 % des patients atteints de tumeurs solides traités par talazoparib dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs susceptibles de contribuer au développement d'un SMD/LAM incluent des antécédents de chimiothérapie à base de platine, d'autres agents endommageant l'ADN ou de radiothérapie. L'hémogramme doit être obtenu avant le début du traitement par talazoparib et surveillé chaque mois afin d'identifier des signes éventuels de toxicité hématologique pendant le traitement. Si un SMD/LAM est confirmé, le traitement par talazoparib doit être arrêté.

Événements thromboemboliques veineux

Chez les patients atteints de CPRCm, une incidence plus élevée d'événements thromboemboliques veineux a été observée avec Talzenna en association avec l'enzalutamide par rapport à l'enzalutamideseul. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique ou symptôme de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire et doivent recevoir les soins médicaux appropriés (voir rubrique Effets indésirables).

Contraception chez les femmes en âge de procréer

Le talazoparib s'est révélé clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo chez le rat, mais non mutagène dans un test d'Ames (voir rubrique Données de sécurité préclinique), et est susceptible d'avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant le traitement.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Talzenna repose sur les données combinées de 1 088 patients, dont 690 ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie dans des études cliniques portant sur des tumeurs solides et 398 atteints de CPRCm ayant reçu le talazoparib 0,5 mg en association avec l'enzalutamide 160 mg dans le cadre de l'étude TALAPRO-2.

Les effets indésirables les plus fréquents (= 20 %) chez les patients recevant le talazoparib dans ces études cliniques étaient : anémie (55,6 %), fatigue (52,5 %), nausées (35,8 %), neutropénie (30,3 %), thrombocytopénie (25,2 %) et la perte d'appétit (21,1 %). Les effets indésirables de grade = 3 les plus fréquents (= 10 %) du talazoparib étaient : anémie (39,2 %), neutropénie (16,5 %) et thrombocytopénie (11,1 %).

Des modifications de la dose (réductions ou interruptions) en raison d'un effet indésirable sont survenues chez 58,7 % des patients recevant Talzenna 1 mg en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des modifications de la dose étaient l'anémie (33,5 %), la neutropénie (11,7 %) et la thrombocytopénie (9,9 %).

Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable est survenu chez 2,9 % des patients recevant Talzenna, le plus fréquent étant l'anémie (0,6 %). La durée médiane d'exposition était de 5,6 mois (intervalle de 0,0 à 70,2).

Des interruptions du traitement Talzenna en raison d'effets indésirables sont survenues chez 62,1 % des patients atteints de CPRCm recevant Talzenna en association avec l'enzalutamide ; le plus fréquent étant l'anémie (44 %). Des réductions de posologie de Talzenna en raison d'effets indésirables sont survenues chez 52,8 % des patients, le plus fréquent étant l'anémie (43,2 %). Un arrêt définitif de Talzenna en raison d'effets indésirables est survenu chez 18,8 % des patients ; le plus fréquent étant l'anémie (8,3 %). La durée médiane d'exposition au talazoparib était de 86 semaines (intervalle de 0,29 à 186,14).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau 4 récapitule les effets indésirables sur la base des données combinées listés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4. Effets indésirables sur la base des données combinées issues de 8 études (N = 1 088)

Abréviations : n = nombre de patients ; NA = non applicable.

^* Des effets indésirables de grade 5 ont été rapportés.

^a. Voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

^b.  Inclut les termes préférentiels thrombocytopénie et diminution de la numération plaquettaire.

^c.  Inclut les termes préférentiels anémie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine et diminution du nombre des globules rouges.

^d.  Inclut les termes préférentiels neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^e.  Inclut les termes préférentiels leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^f.  Inclut les termes préférentiels diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.

^g Inclut les termes préférentiels embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie veineuse et thrombose veineuse. Voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

^h.  Inclut les termes préférentiels douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale et douleur abdominale basse.

^i.  Inclut les termes préférentiels fatigue et asthénie.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Des effets indésirables liés à une myélosuppression de type anémie, neutropénie et thrombocytopénie ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par talazoparib. Des événements liés à une myélosuppression de grade 3 et de grade 4 ont été rapportés pour l'anémie (37,8 % et 1,5 % des patients, respectivement), la neutropénie (15,0 % et 1,6 % des patients, respectivement) et la thrombocytopénie (8,1 % et 3,0 % des patients, respectivement). Aucun décès n'a été rapporté en raison d'effets indésirables liés à une myélosuppression.

Dans les études en monothérapie (patients traités par 1 mg/jour), les événements indésirables liés à une myélosuppression les plus fréquents étaient l'anémie (33,5 %), la neutropénie (11,7 %) et la thrombocytopénie (9,9 %) rapportés chez environ 30 % des patients traités par 1 mg/jour de talazoparib et l'effet indésirable associé à l'arrêt définitif du traitement à l'essai était l'anémie, rapportée chez 0,6 % des patients.

Chez les patients atteints de CPRCm traités par talazoparib en association avec l'enzalutamide, l'anémie a entraîné l'interruption du talazoparib chez 44,0 % des patients, la diminution du nombre de neutrophiles chez 13,6 % et la diminution du nombre de plaquettes chez 7,8 %. Dans l'ensemble, 42,5 % des patients ont eu besoin d'une transfusion sanguine. La transfusion sanguine la plus fréquente était celle de concentrés de globules rouges (39,2 %). Un arrêt du traitement en raison d'une anémie, d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie est survenu, respectivement, chez 8,3 %, 3,3 % et 0,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT traitement
- Sélection des patients :

SURVEILLANCE pendant le traitement : hémogramme avant instauration du traitement puis tous les mois et si cliniquement indiqué.

L'utilisation de talazoparib en association avec l'enzalutamide n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) car la pharmacocinétique et la sécurité n'ont pas été établies chez ces patients.

FEMME en âge de PROCREER : utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant le début du traitement, pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées.

HOMME dont la partenaire féminine est en âge de procréer ou enceintes : utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

NE PAS ALLAITER au cours du traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

EVITER la curcumine (ingrédient courant du curry) pendant le traitement.

PRUDENCE en cas de consommation de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement

INFORMER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de :

. Essoufflement, fatigue importante, pâleur ou battements cardiaques rapides.

. Infection, frissons, fièvre ou sensation de chaleur.

. Bleus ou saignements durant plus longtemps que d'habitude en cas de blessure.

. Douleur ou raideur, gonflement et rougeur de la jambe (ou du bras) concernée, douleur thoracique, étourdissement.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, asthénie, sensations vertigineuses).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Talzenna est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d'utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Fertilité

Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le talazoparib est un substrat des transporteurs de médicaments P-gp et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et il est éliminé principalement par clairance rénale sous forme inchangée.

Agents pouvant affecter la concentration plasmatique de talazoparib

Inhibiteurs de la P-gp

Effet de l'enzalutamide

La co-administration de 160 mg d'enzalutamide augmente d'environ 2 fois l'exposition au talazoparib. L'administration de talazoparib 0,5 mg par jour en association avec l'enzalutamide permet d'obtenir approximativement la même concentration résiduelle (C_résid) à l'état d'équilibre que celle rapportée pour le talazoparib 1 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lorsque Talzenna est co-administré avec l'enzalutamide, la dose initiale de Talzenna est de 0,5 mg (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet d'interaction sur le talazoparib d'autres dosages que 160 mg d'enzalutamide n'a pas été quantifié.

L'effet de la co-administration d'autres inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib lorsque celui-ci est administré en association avec l'enzalutamide n'a pas été étudié. Si la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp ne peut être évitée, lorsque Talzenna est administré avec l'enzalutamide, le patient doit être surveillé afin de déceler tout effet indésirable accru potentiel.

Effet d'autres inhibiteurs de la P-gp

Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante de plusieurs doses quotidiennes d'un inhibiteur de la P-gp, l'itraconazole, à raison de 100 mg deux fois par jour avec une dose unique de 0,5 mg de talazoparib a augmenté l'exposition totale (AUC_inf) et la concentration maximale (C_max) du talazoparib de respectivement 56 % et 40 % environ, comparativement à une dose unique de 0,5 mg de talazoparib administrée seule. Une analyse de pharmacocinétique (PK) de population a par ailleurs montré que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp augmentait l'exposition au talazoparib de 45 %, par rapport au talazoparib seul.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp (incluant mais ne se limitant pas à amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir et vérapamil) doit être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Inducteurs de la P-gp

Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'une dose unique de 1 mg de talazoparib et de plusieurs doses quotidiennes d'un inducteur de la P-gp, la rifampicine à 600 mg, administrée 30 minutes avant la prise du talazoparib le jour même, a augmenté la C_max du talazoparib de 37 % environ alors que l'AUC_inf n'a pas été affectée, comparativement à une dose unique de 1 mg de talazoparib administrée seule. C'est probablement l'effet net de l'induction et de l'inhibition de la P-gp par la rifampicine dans les conditions de test de l'étude sur les interactions médicamenteuses. Aucune adaptation posologique du talazoparib n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec la rifampicine. Toutefois, l'effet d'autres inducteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib n'a pas été étudié. D'autres inducteurs de la P-gp (incluant mais ne se limitant pas à la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent diminuer l'exposition au talazoparib.

Inhibiteurs de la BCRP

L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié in vivo. L'administration concomitante du talazoparib avec des inhibiteurs de la BCRP peut augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (incluant mais ne se limitant pas à curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP ne peut être évitée, le patient doit être surveillé afin de déceler tout effet indésirable accru potentiel.

Effet des antiacides

Une analyse de PK de population indique que l'administration concomitante d'antiacides incluant les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs à l'histamine de type 2 (H₂RA) ou d'autres antiacides n'a pas d'impact significatif sur l'absorption du talazoparib.

Contraception hormonale systémique

Des études sur les interactions médicamenteuses entre le talazoparib et les contraceptifs n'ont pas été menées.

Le traitement par Talzenna doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Sélection des patients

Cancer du sein

Les patients doivent être sélectionnés pour le traitement du cancer du sein par Talzenna sur la base de la présence de mutations germinales BRCA délétères ou soupçonnées de l'être, déterminées par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.

Le conseil génétique pour les patients présentant des mutations BRCA doit être effectué, le cas échéant, conformément aux réglementations locales.

Cancer de la prostate

Il n'est pas nécessaire de procéder à une recherche mutationnelle pour sélectionner les patients atteints de CPRCm en vue d'un traitement par Talzenna.

Posologie

Talzenna en monothérapie (cancer du sein)

La dose recommandée est de 1 mg de talazoparib une fois par jour. Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)

La dose recommandée est de 0,5 mg de talazoparib en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour. Les patients doivent être traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

La castration médicale avec un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'enzalutamide pour connaître la posologie recommandée.

Oubli de dose

En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose de Talzenna, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Adaptations posologiques

Pour la prise en charge des effets indésirables, une interruption du traitement ou une réduction posologique doit être envisagée selon la sévérité et la présentation clinique (voir tableau 1). Les paliers de réduction de doses recommandés pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein) et pour le talazoparib en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate) sont présentés dans le tableau 2 et le tableau 3, respectivement.

Un hémogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement par talazoparib et faire l'objet d'une surveillance mensuelle et si cliniquement indiqué (voir tableau 1 et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 1. Adaptations posologiques en cas d'effets indésirables

Tableau 2. Paliers de réduction de doses pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein)

Tableau 3. Paliers de réduction de doses pour le talazoparib en cas d'utilisation en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)

Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'enzalutamide pour l'adaptation posologique en cas d'effets indésirables associés à l'enzalutamide.

La gélule de 0,1 mg est destinée à faciliter les modifications posologiques et n'est pas interchangeable avec d'autres dosages.

Traitement concomitant par inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

Talzenna en monothérapie (cancer du sein)

Les inhibiteurs puissants de la P-gp peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée. La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite à la dose inférieure suivante. Lors de l'arrêt de l'inhibiteur puissant de la P-gp, la dose de Talzenna doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) à la dose utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)

L'effet de la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib lorsque le talazoparib est administré en association avec l'enzalutamide n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation de Talzenna en association avec l'enzalutamide n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) car la pharmacocinétique et la sécurité n'ont pas été établies chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Cancer du sein

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose initiale recommandée de

Talzenna est de 0,75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), la dose initiale recommandée de Talzenna est de 0,5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Cancer de la prostate

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose recommandée de Talzenna est de 0,35 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), la dose recommandée de Talzenna est de 0,25 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Talzenna doit être administré par voie orale. Pour éviter tout contact avec le contenu de la gélule, les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il existe peu de cas de surdosage par le talazoparib. Aucun effet indésirable n'a été rapporté chez un patient s'étant autoadministré accidentellement trente gélules de 1 mg de talazoparib au Jour 1 et immédiatement traité par décontamination gastrique. Les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, le traitement par talazoparib doit être arrêté et les médecins doivent envisager une décontamination gastrique, mettre en œuvre des soins de soutien généraux et traiter les symptômes.

L'exposition au talazoparib a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 0,025 mg et 2 mg après administration quotidienne de doses répétées. Après administrations quotidiennes répétées de 1 mg de talazoparib en monothérapie aux patients atteints d'un cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV %]) de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (C_max) du talazoparib à l'état d'équilibre étaient incluses entre 126 (107) ng•h/ml et 208 (37) ng•h/ml et entre 11 (90) ng/ml et 19 (27) ng/ml, respectivement. Après administration orale de 0,5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l'enzalutamide chez des patients atteints de CPRCm, la moyenne géométrique (CV %) de la C_résiduelle à l'état d'équilibre au cours des visites était comprise entre 3,29 et 3,68 ng/ml (45 à 48 %), ce qui était similaire aux valeurs observées de 3,53 ng/ml (61 %) lorsque le talazoparib en monothérapie était administré à la dose de 1 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un cancer du sein. Après administrations quotidiennes répétées, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines en cas d'administration en monothérapie, et en 9 semaines environ en cas de co-administration avec l'enzalutamide. Le rapport d'accumulation médian de talazoparib après administrations par voie orale répétées de 1 mg en monothérapie une fois par jour était compris entre 2,3 et 5,2. Le talazoparib est un substrat des transporteurs de la P-gp et de la BCRP.

Absorption

Après administration orale de talazoparib, le temps médian jusqu'à la C_max (T_max) a été généralement compris entre 1 et 2 heures. L'étude de biodisponibilité absolue n'a pas été menée chez l'Homme. Cependant, d'après les données sur l'excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d'au moins 41 %, avec une fraction absorbée d'au moins 69 % (voir Élimination). On ne s'attend pas à ce que les antiacides aient un effet significatif sur l'exposition au talazoparib, étant donné que la solubilité du talazoparib est suffisante à tous les pH entre 1 et 6,8. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients de l'étude pivot prenaient des antiacides, principalement des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effet de la nourriture

La prise de nourriture réduit la vitesse mais pas l'ampleur de l'absorption du talazoparib. Après une seule dose par voie orale de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57 % de lipides), la C_max moyenne du talazoparib a diminué d'environ 46 %, le T_max médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l'AUC_inf n'a pas été affectée. Compte tenu de ces résultats, Talzenna peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (V_ss/F) du talazoparib dans la population était de 420 l. In vitro, la liaison du talazoparib aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % et elle est indépendante de la concentration sur l'intervalle de concentration de 0,01 µM à 1 µM. L'insuffisance rénale ou hépatique ne semble pas avoir d'impact sur la liaison du talazoparib aux protéines, car aucune tendance évidente n'a pu être observée au niveau de la fraction moyenne non liée du talazoparib (f_u) dans le plasma humain in vivo en cas de détérioration de la fonction rénale ou de la fonction hépatique.

Biotransformation

Le talazoparib subit un métabolisme hépatique minime chez l'Homme. Après administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib marqué au carbone 14 chez l'Homme, aucun métabolite circulant majeur n'a été identifié dans le plasma, et le talazoparib a été la seule entité dérivée du médicament identifiée dans la circulation. Aucun métabolite représentant individuellement plus de 10 % de la dose administrée n'a été récupéré dans l'urine ni dans les fèces.

In vitro, le talazoparib n'est pas un inhibiteur du cytochrome (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5 ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d'anions organiques [OATP]1B1,

OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d'anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucune des principales isoformes de l'uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

L'élimination rénale du médicament inchangé (filtration passive et sécrétion active) constitue la principale voie d'élimination du talazoparib. La P-gp est probablement impliquée dans la sécrétion rénale active du talazoparib. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (± écart type) du talazoparib a été de 90 (± 58) heures et la clairance (CL/F) apparente moyenne de la population (variabilité interindividuelle) par voie orale de 6,5 (31 %) l/h chez les patients atteints de cancer. Chez 6 femmes ayant reçu une dose orale unique de talazoparib marqué au carbone 14, en moyenne 69 % (± 8,6 %) et 20 % (± 5,5 %) de la dose radioactive totale administrée a été récupérée dans l'urine et les fèces, respectivement. L'excrétion du talazoparib inchangé dans l'urine était la voie d'élimination principale, représentant 55 % de la dose administrée ; 14 % du talazoparib a été retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

Populations particulières

Âge, sexe et poids corporel

Une analyse de PK de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes) et du poids corporel (allant de 35,7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe et le poids corporel n'avaient aucun effet clinique pertinent sur la PK du talazoparib.

Origine ethnique

D'après une analyse de PK de population portant sur 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 41 étaient asiatiques et 449 non asiatiques (361 Blancs, 16 Noirs, 9 autres et 63 non rapportés), la CL/F du talazoparib était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients non asiatiques, entrainant une exposition (AUC) inférieure de 19 % chez les patients asiatiques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux

Talazoparib en monothérapie

Les données issues d'une étude PK menée chez des patients atteints d'un cancer avancé et présentant divers degrés d'insuffisance rénale ont indiqué que l'exposition totale (AUC_0-24) au talazoparib après l'administration de plusieurs doses quotidiennes de talazoparib a augmenté de 92 % et de 169 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe 30 - < 60 ml/min) et sévère (DFGe < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min). La C_max du talazoparib a augmenté de 90 % et 107 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition au talazoparib a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe 60 - < 90 ml/min) et chez ceux ayant une fonction rénale normale. En outre, d'après une analyse de PK de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 14 % et de 37 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, correspondant à une augmentation de 17 % et de 59 % de l'AUC, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Talazoparib co-administré avec l'enzalutamide

D'après une analyse PK de population incluant 412 patients atteints de CPRCm ayant reçu du talazoparib co-administré avec l'enzalutamide, dont 152 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 72 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 2 patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 8% et 27 %, correspondant à une augmentation de 9 % et 37 % de l'AUC, chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques

Talazoparib en monothérapie

D’après une analyse PK de population incluant 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1,0 × LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la PK du talazoparib. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) a été étudiée dans une étude de PK. Une analyse de population réalisée à partir des données de cette étude PK a indiqué que l’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n’avait pas d’impact significatif sur la PK du talazoparib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Talazoparib co-administré avec l'enzalutamide

La PK du talazoparib en association avec l'enzalutamide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Talzenna a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'administration du talazoparib peut entraîner une fatigue/asthénie ou des sensations vertigineuses.

Lorsque Talzenna est administré en association avec l'enzalutamide, consulter le résumé des caractéristiques du produit de l'enzalutamide pour connaître les effets de l'enzalutamide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogenèse n'a été menée avec le talazoparib.

Génotoxicité

Le talazoparib ne s'est pas révélé mutagène dans un test de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames). Le talazoparib s'est avéré clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux in vivo chez le rat, à des expositions similaires à celles obtenues avec des doses cliniquement pertinentes. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du talazoparib et indique un risque potentiel de génotoxicité chez l'Homme.

Toxicité en administration répétée

Dans des études de toxicité en administration répétée chez le rat et le chien, les principaux résultats à des expositions subthérapeutiques ont inclus une hypocellularité de la moelle osseuse avec une diminution dose-dépendante des cellules hématopoïétiques, une déplétion du tissu lymphoïde dans plusieurs organes et une atrophie et/ou des modifications dégénératives des testicules, de l'épididyme et des tubules séminifères. Les observations supplémentaires à des expositions supérieures ont inclus une augmentation dose-dépendante de l'apoptose/nécrose dans le tractus gastro-intestinal (GI), le foie et les ovaires. La plupart des observations histopathologiques étaient généralement réversibles et les observations au niveau des testicules étaient partiellement réversibles après 4 semaines sans traitement. Ces résultats de toxicité sont en accord avec la pharmacologie du talazoparib et avec sa distribution tissulaire.

Toxicologie du développement

Dans une étude du développement embryo-fœtal menée chez des rats, le talazoparib a entraîné des décès embryo-fœtaux, des malformations fœtales (enfoncement des yeux, microphtalmie, sternèbres fendues, arc vertébral cervical fusionné) et des variations structurelles osseuses à une exposition maternelle systémique AUC24 correspondant à environ 0,09 fois l'exposition correspondante chez l'Homme à la dose recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule.

Talzenna 0,25 mg, gélules

Gélule opaque, d'environ 14 mm × 5 mm, avec une coiffe ivoire (comportant la mention « Pfizer » imprimée en noir) et un corps blanc (comportant la mention « TLZ 0.25 » imprimée en noir).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique.

Conditionnement : boîte de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Chaque gélule contient du tosylate de talazoparib équivalant à 0,25 mg de talazoparib.

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline et dioxyde de silicium)

Enveloppe de la gélule de 0,25 mg

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Encre d'impression

Gomme laque (E904)

Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde d'ammonium (E527)

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium (E525)